Статьи

 

The Journal of International Medical Research

2006;34: 77 - 87

Сравнение эффективности высокомолекулярных и низкомолекулярных гиалуронатов при лечении пациентов с остеоартритом коленного сустава: открытое, рандомизированное, многоцентровое клиническое исследование

PB Lee (П.Б. Ли)¹, YC Kim (Ю.Ц. Ким)¹, YJ Lim (Ю. Дж. Лим)¹, CJ Lee (Ц. Дж. Ли)¹, WS Sim (В.С. Сим)², CW Ha (Ц.В. Ха)³, SI Bin (С.И. Бин)⁴, KB Lim (К.Б. Лим)⁵, SS Choi (С.С. Чои)⁶ и SC Lee (С.Ц. Ли)¹

¹Отделение анестезиологии и медицины боли, Медицинский колледж Сеульского национального университета; ²Отделение анестезиологии и медицины боли и ³Отделение ортопедической хирургии, Медицинский колледж Университета Сонгюнгван (SungKyunKwan); ⁴Отделение ортопедической хирургии, Медицинский колледж Университета г. Ульсан; ⁵Отделение восстановительной медицины, Медицинский колледж Университета Инже; и ⁶Отделение анестезиологии и медицины боли, Медицинский колледж Корейского университета, Сеул, Корея
 

В рандомизированном, открытом исследовании было проведено сравнение эффективности и безопасности высокомолекулярных и низкомолекулярных гиалуронатов при лечении пациентов с остеоартритом коленного сустава. Пациенты в группе лечения высокомолекулярным гиалуронатом получали препарат один раз в неделю в течении 3 недель, а пациенты в группе лечения низкомолекулярным гиалуронатом получали препарат один раз в неделю в течении 5 недель. Нами была проведена оценка следующих параметров: боль при весовой нагрузке, угол сгибания, отек и болезненность колена, частота применения и количество препарата, облегчающего симптомы, общая оценка боли пациентом и исследователем, безопасность в течении 12 недель после последнего введения исследуемого препарата. В обеих группах, но не между группами, наблюдалось значительное улучшения индекса выраженности остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера по шкале Лайкерта (индекс WOMAC-Likert). В ходе наблюдения в обеих группах пациентами и исследователями было отмечено облегчение боли в коленном суставе. Между данными, сообщаемыми пациентами и исследователями, была обнаружена тесная корреляция. Между группами не было отмечено значительных отличий в побочных эффектах. В заключении, эффективность и безопасность высокомолекулярного и низкомолекулярного гиалуронатов были одинаковы.

Ключевые слова: Гиалуронат; Высокомолекулярный; Низкомолекулярный; Остеоартрит;  Индекс WOMAC-Likert.

Введение

Вязкоупругость синовиального гиалуроната (ГА) в колене зависит от его концентрации и молекулярной массы. Вследствие уменьшения концентрации и малой молекулярной массы гиалуроната при остеоартрите коленного сустава, вязкоупругость ГА ниже, чем в здоровом колене.^1,2

Многочисленные исследования на животных^6-9 показали, что высокомолекулярные гиалуронаты оказывают благоприятное воздействие на коленные суставы. Клинические исследования^10-14 также продемонстрировали великолепные результаты лечения остеоартрита коленного сустава высокомолекулярным ГА. Однако данные еще не полные, и не достигнут консенсус, касающийся зависимости терапевтического эффекта и безопасности лечения ГА от молекулярной массы ГА. После анализа результатов опубликованных клинических исследования, Авиад и Хоупт (Aviad and Houpt¹⁵) предположили, что благоприятный эффект введения ГА, вероятнее всего, связан с фармакологическими свойствами, чем с физическими. Вобиг и соавторы (Wobig et al.¹²) сообщили, что высокомолекулярные гиалуронаты оказывали значительно больший обезболивающий эффект, чем низкомолекулярные ГА (P < 0,05), не вызывая неблагоприятных системных эффектов.

Высокомолекулярные ГА в настоящий момент широко используются в клинической практике, особенно в Европе и США, и его популярность продолжает расти. Молекулярная масса используемого высокомолекулярного гиалуроната идентична молекулярной массе ГА в синовиальной жидкости здоровых коленных суставов, которая находиться в диапазоне 2000 – 10000 кДа (килодальтон). ^2,16-18 Поэтому высокомолекулярный ГА может быть более физиологически эффективен, чем низкомолекулярный ГА, хотя существует только несколько исследований, сравнивающих эффективность двух этих препаратов.

Настоящее исследование была разработано, чтобы провести сравнение эффективности высокомолекулярного ГА и низкомолекулярного ГА, вводимых посредствам инъекции пациентам с ОА коленного сустава. В своем хорошо продуманном, двойном слепом исследовании Вобиг и соавторы (Wobig et al.¹²) проводили сравнение эффективности и безопасности высокомолекулярного и низкомолекулярного ГА путем введения обоих препаратов один раз в неделю в течении 3 недель. Однако Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США рекомендует вводить высокомолекулярный ГА один раз в неделю в течении 3 недель, а низкомолекулярный ГА – один раз в неделю в течении 5 недель. Поэтому, в нашем исследовании мы проводили сравнение эффективности введения высокомолекулярного ГА и низкомолекулярного ГА в соответствии с рекомендациями Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США. Высокая вязкоупругость имеет важное значение для смазывания и защиты коленного сустава. Внутрисуставное увеличение вязкости синовиальной жидкости с помощью ГА может привести к быстрым улучшениям и уменьшить боль у пациентов с остеоартритом (ОА).^3-5

Корреляцию между баллами боли (согласно системе измерения боли по баллам), сообщаемыми пациентами, и баллами, полученными “слепым” методом (исследование проводил исследователь, не имеющий доступа к информации о том, какой из препаратов принимал тот или иной пациент), использовали для проверки надежности, с учетом различного количества инъекций двух ГА и открытого характера данного исследования.

Большинство ГА продуктов на рынке обладают великолепными профилями безопасности, ^10-14 но любые осложнения, связанные с инъекциями ГА, вероятно, будут пропорциональны частоте инъекций. Поэтому, мы предположили, что риск возникновения побочных эффектов при введении высокомолекулярного ГА будет меньше, чем при введении низкомолекулярного ГА, вследствие меньшего количества необходимых инъекций.

Пациенты и методы

Пациенты

Настоящее рандомизированное, открытое исследование было проведено в четырех центрах со 2-го февраля 2003 года по 19-го ноября 2003 года, после получения одобрения исследований местными Комитетами по этике и письменных информированных согласий пациентов. Пациентов включали в исследование, если им было не более 40 лет, и им был поставлен диагноз остеоартрит одного или обоих коленей с подтвержденной (радиологическим методом) степенью I – III согласно шкале Келгрена и Лоуренса. Другими критериями включения были: неспособность адекватно реагировать на консервативное лечение нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами (НСПВЛП) или иные анальгетики, и значение боли при нагрузке более 30 на 100 мм согласно визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Критериями исключения из исследования были: ревматоидный артрит или другие виды воспалительного остеоартрита метаболического происхождения, инфекции коленного сустава, симптоматический остеоартрит других суставов (например, бедра), инфекция в месте введения препарата, известная гиперчувствительность к исследуемым препаратам или местным анестетикам, доказательства серьезных сердечных, печеночных (уровень аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы ≥ двукратного верхнего допустимого предела нормального диапазона) или почечных (сывороточный креатинин ≥ 2 мг %) заболеваний.
Все пациенты, принимающие НСПВЛП или другие анальгетики (за исключением парацетамола [ацетаминофена]), или получавшие другое лечение, например, физическую терапию, или внутрисуставные инъекции кортикостероидов, или инъекции других лекарственных средств в колено в течении 3 месяцев перед включением в исследование, также были исключены. Были исключены беременные женщины и женщины, кормящие грудью. Препараты, облегчающие симптомы, были ограничены парацетамолом на протяжении всего периода исследований.

Методика и инструменты

Пациенты, которые подписали информированное согласие и удовлетворяли всем указанным выше критериям включения, были подвергнуты 2-ух недельному периоду “отмывки”, в течение которого они должны были прекратить прием любых лекарственных препаратов против ОА. Пациенты не могли использовать любые лекарственные препараты или физиотерапию до окончания исследования. Соответствие пациента критериям отбора было повторно подтверждено в ходе визита исходного уровня после периода “отмывки”. Затем пациенты, отвечающие критериям отбора, были случайным образом распределены в одну из двух групп лечения: группа лечения высокомолекулярным ГА (Hyruan Plus^®, средняя молекулярная масса 3000 кДа; компания LG Life Sciences Ltd, Корея) и группа лечения низкомолекулярным ГА (Hyal^®, средняя молекулярная масса 750 кДа; компания Shin Poong Pharm. Co., Ltd, Корея). Группа лечения высокомолекулярным Га получала препарат в течении 3 недель, а группа лечения низкомолекулярным ГА, группа активного контроля, получала препарат в течении 5 недель. Дизайн клинического исследования представлен на Рисунке 1.

Оценка общей боли при весовой нагрузке была проведена в ходе визита исходного уровня и при каждом последующем визите. Во время визитов пациенты выполняли самостоятельную оценку уровня боли, используя 100-мм ВАШ. Изменения индекса WOMAC-Likert, медицинский осмотр коленей, и частота приема и количество препарата, облегчающего симптомы, также оценивались в начале исследования и спустя 1, 6 12 недель после последней (конечной) инъекции. Общую оценку уровня боли пациентом и исследователем выполняли с использованием 100-мм ВАШ на 1 и 12 неделе после конечной инъекции.

_{Washout - Периоду “отмывки”;}

_{Treatment - Лечение;}

_{Follow-up – Наблюдение;}

_{HMW group – Группа лечения высокомолекулярным ГА;}

_{Post 1W 6W 12W – Спустя 1 неделю, 6 недель и 12 недель;}

_{LMW group – Группа лечения низкомолекулярным ГА.}

Рисунок 1: Дизайн 17 недельного рандомизированного сравнительного исследования эффективности высокомолекулярного и низкомолекулярного гиалуронатов, проводимого на 146 пациентах с остеоартритом коленного сустава. Группа лечения низкомолекулярным ГА выступала в качестве активного контроля.

Исследователи, не имеющие доступа к информации о том, какой из препаратов принимал тот или иной пациент, выполняли медицинский осмотр коленей и проводили глобальную оценку улучшения болевых симптомов. Угол сгибания, отек и болезненность колена оценивали по четырех бальной классификации: отсутствует, легкая, умеренная и тяжелая. Среднею эффективность и частоту возникновения побочных эффектов для обоих коленей оценивали в случае, если пациент имел остеоартрит обоих коленных суставов и оба колена соответствовали критериям отбора.

Побочные эффекты и результаты клинико-лабораторных анализов оценивали как параметры безопасности. Информацию собирали обо всех побочных реакциях, обнаруженных в ходе исследования, независимо от их возможной связи с исследуемым препаратом. Зависимость между режимами исследования и побочными реакциями была оценена исследователем слепым методом и классифицировалась следующим образом: не связаны, возможно не связаны, возможно связаны, вероятно связаны и точно связаны. Результаты клинико-лабораторных анализов получали путем анализа образцов крови и мочи, отобранных в период “отмывки” и спустя 1 неделю после завершения лечения.

Статистический анализ

Планируемый объем выборки был рассчитан путем исследования не меньшей эффективности (исследования, целью которого является доказательство того, что эффективность, безопасность и переносимость препарата не ниже, чем активного контроля), как описано ранее^{12, 19}, с использованием 100-мм ВАШ в качестве первичного критерия эффективности. Предел не меньшей эффективности (10 единиц по 100-мм шкале ВАШ) был задан, исходя из величины разницы в улучшении между наилучшим¹² и наихудшим эффектами¹⁹, которая составила 10 единиц по 100-мм шкале ВАШ, а также исходя из половинного значения величины разницы между испытуемым препаратом и плацебо (12 – 24 единиц по 100-мм шкале ВАШ). ^12,19 Рассчитанный объем выборки на группу составил 58 для ошибки типа I 0,05 и статистической мощности 80%. Таким образом, предполагая 20% индекс выбывших из исследования, наш целевой набор составил 73 пациента на группу.

Для исключения клинически значимых различий в демографических характеристиках между двумя группами, с помощью метода блочной рандомизации в каждом центре были сгенерированы и стратифицированы специальные коды рандомизации.

Блоки, содержащие 4 и 6-значные коды были перемешаны. Последовательность этих блоков была определена случайным образом.

Демографические характеристики двух групп сравнивали с использованием t-критерия Стьюдента, χ² критерия (критерия Пирсона) или точного критерия Фишера. Оценка различий между группами лечения с точки зрения интенсивности боли при весовой нагрузке по шкале ВАШ и индексу WOMAC-Likert была проведена путем анализа данных длительного наблюдения с использованием дисперсионного анализа результатов повторных измерений. Для внутригрупповых сравнений использовали однофакторный дисперсионный анализ повторных измерений с последующим использованием метода Дуннетта.

Сравнения общего улучшения (облегчения) боли коленного сустава, полученного на основании общей оценки, как пациентами, так и исследователями, между и внутри групп были выполнены с помощью t-критерия и парного t-критерия, соответственно. Корреляция между данными по уровню боли, полученными пациентами и исследователями, была определена с помощью коэффициента корреляции рангов Спирмэна.

Межгрупповые и внутригрупповые сравнения основных признаков отека, болезненности и диапазон движения (сгибание) целевых коленных суставов проводили с использованием метода общих оценочных уравнений и χ² критерия, соответственно. Количество пациентов в обеих группах, в ходе исследования получавших парацетамол в качестве препарата, облегчающего симптомы, и средние применяемые дозы сравнивали с помощью χ² критерия или точного критерия Фишера и t-критерия, соответственно. Зависимость между присутствием или отсутствием приема парацетамола в ходе исследования и боли при весовой нагрузке сравнивали с помощью t-критерия и парного t-критерия для межгрупповых и внутригрупповых сравнений, соответственно.

Побочные эффекты, вероятно связанные с введением ГА, сравнивали с помощью χ² критерия или точного критерия Фишера. P-значение < 0,05 рассматривали как статистически значимое.

Результаты

В результате исследования было зарегистрировано 338 пациентов, 157 из которых случайным образом было назначено лечение: 79 были включены в группу лечения высокомолекулярным ГА и 78 – в группу лечения низкомолекулярным ГА. Из этих 157 пациентов 11 пациентов (4 из группы лечения высокомолекулярным ГА и 7 пациентов из группы лечения низкомолекулярным ГА) были преждевременно исключены из исследования: 2 пациента из группы лечения высокомолекулярным ГА и 3 пациента из группы лечения низкомолекулярным ГА вследствие отказа от лечения или отказа дать согласия. Другими причинами для преждевременного исключения из исследования были побочные эффекты и отклонения от протокола. Сто сорок шесть (146) пациентов закончили исследование: 75 в группе лечения высокомолекулярным ГА и 71 в группе лечения низкомолекулярным ГА. 43 пациента в группе лечения высокомолекулярным ГА и 47 пациентов в группе лечения низкомолекулярным ГА получали внутрисуставные инъекции в оба колена, и, поэтому, исследование включало 118 коленей в каждой группе. Демографические характеристики пациентов были одинаковыми в обеих группах и представлены в Таблице 1.

ТАБЛИЦА 1:

Исходные характеристики пациентов с остеоартритом (ОА) коленного сустава, зарегистрированных в исследовании, в котором сравнивают эффективность и безопасность высокомолекулярного и низкомолекулярного гиалуронатов.

	Группа лечения высокомолекулярным ГА n =75 (%)	Группа лечения низкомолекулярным ГА n =71 (%)
Пол (мужчина/женщина)	Возраст (лет)5/70 (7/93)	4/67 (6/94)
Возраст (лет)	59,6 ± 8,8	61,1 ± 7,4
Рост (см)	155 ± 7	155 ±6
Вес (кг)	63 ±10	63 ±9
Индекс массы тела (кг/см2)	26 ± 3	26 ± 3
ОА (П/Л/Д)	19/13/43 (26/17/57)	16/8/47 (23/11/66)
Количество коленных суставов, в которые вводили препарат	118	118
Продолжительность ОА (≥ 3 лет/< 3 лет)	32/43 (43/57)	35/36 (49/51)
Предыдущее лечение
Лекарственное средство
Парацетамол	39 (52)	40 (56)
НСПВЛП	24 (32)	26 (37)
Физическая терапия	11 (15)	5 (7)
Анамнез
Гипертензия	19 (25)	24 (34)
Сахарный диабет	2 (3)	6 (8)
Остеопороз	3 (4)	6 (8)
Другие заболевания	7 (9)	8 (11)
Сопутствующие лекарственные препаратыa	49 (65)	56 (79)

 

Изменения интенсивности боли при весовой нагрузке по шкале ВАШ значительно не отличались в обеих группах. В обеих группах наблюдалось значительное уменьшение уровня боли относительно её начального значения (P < 0,0001). Среднее уменьшение уровня боли от её начального значения на 12 неделе после последней (конечной) инъекции составило 26 мм (P < 0,0001) в группе лечения высокомолекулярным ГА и 27 мм (P < 0,0001) в группе лечения низкомолекулярным ГА (Рисунок 2).

В обеих группах в ходе периода наблюдения отмечалось значительное улучшение всех элементов индекса WOMAC-Likert (уровень боли, функциональность и жесткость) относительно их начальных значений (P < 0,0001), но отличий между группами обнаружено не было (Рисунок 3).

В ходе периода наблюдения в обеих группах были отмечены общие улучшения (облегчения) боли коленного сустава согласно общей оценке пациентов и исследователей, хотя значительных межгрупповых отличий обнаружено не было (Рисунок 4). Между данными, которые сообщали пациенты, и данными, полученными исследователями была найдена тесная корреляция (коэффициент корреляции = 0,809 – 0,954, P = 0,000).

Основные симптомы ОА (включая отек, болезненность и диапазон движения целевых коленных суставов [сгибание]) улучшились (ослабли) в обеих группах (P < 0,0001) (Таблица 2).

Количество пациентов, получавших в ходе исследования парацетамол в качестве препарата, облегчающего симптомы, было посчитано. В группе лечения высокомолекулярным ГА парацетамол использовали 39 пациентов (52%) (средняя общая доза на пациента 23 295 ± 22 601 мг), а в группе лечения низкомолекулярным ГА - 39 пациентов (56%, средняя общая доза на пациента 30 073 ± 39 731 мг). Пациенты, не получавшие парацетамол в ходе исследования, продемонстрировали значительно большее облегчение боли при весовой нагрузке, чем тем пациенты, которые принимали препарат, облегчающий болевые симптомы, более одного раза. В группе лечения высокомолекулярным ГА чистые изменения интенсивности боли при весовой нагрузке по 100-мм шкале ВАШ в период от начала исследований и до момента истечения 12 недель после последней инъекции составили 33 ± 22 мм (среднее ± СО) и 20 ± 22 мм (среднее ± СО) у пациентов, которые получали или не получали парацетамол, соответственно (P = 0,008).

_{100-mm VAS – 100-мм Визуальная аналоговая шкала (ВАШ);}

_{Time after injection (weeks) – Время после инъекции (недели);}

_{HMW group – Группа лечения высокомолекулярным ГА;}

_{LMW group – Группа лечения низкомолекулярным ГА.}

 

Рисунок 2: Изменение интенсивности боли при весовой нагрузке по 100-мм шкале ВАШ от момента начала исследования и до момента окончания исследования у 146 пациентов с остеоартритом коленных суставов, получавших высокомолекулярные и низкомолекулярные гиалуронаты (ГА). Данные представлены в виде среднего ± СО значения 100-мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). *P < 0,0001.

Рисунок 3: Изменение уровней (баллов) боли, функциональности и жесткости индекса WOMAC-Likert от момента начала исследования и до момента окончания исследования у 146 пациентов с остеоартритом коленных суставов, получавших высокомолекулярные и низкомолекулярные гиалуронаты (ГА). Данные представлены в виде среднего ± СО. *P < 0,0001.

Рисунок 4: Общая оценка интенсивности боли пациентом (A) и исследователем (B) на момент 1 и 12 недели после окончания лечения остеоартрита коленного сустава высокомолекулярным и низкомолекулярным гиалуронатом.

POST 1 W и 12 W - 1 и 12 недель после последней инъекции в коленный сустав;

VAS – визуальная аналоговая шкала.

Соответствующие результаты для группы лечения низкомолекулярным ГА составили 38 ± 23 мм (среднее ± СО) и 19 ± 26 мм (среднее ± СО), соответственно (P = 0,002).

Двадцать три пациента (31%) в группе лечения высокомолекулярным ГА и 25 (35%) в группе лечения низкомолекулярным ГА сообщили об одном или более побочных эффектах, которые были оценены авторами, как вероятно связанные с введением ГА. Наиболее общим побочным эффектом в обеих группах была боль в месте инъекции, которую ощущали 23 пациента (31%) в группе лечения высокомолекулярным ГА и 24 пациента (34%) в группе лечения низкомолекулярным ГА. В каждой из групп один пациент ощущал боль в мышцах, один – крапивницу и один зуд.

Кроме того, в группе лечения высокомолекулярным ГА один пациент имел гиперчувствительность к C-реактивному белку (hs-CRP), при повышении его уровня. В группе лечения низкомолекулярным ГА у трех пациентов наблюдалась парестезия, у одного пациента наблюдалась боль ноги, у одного – боль икры, у одного - контактный дерматит и у одного – лейкопения. Все побочные реакции прошли без каких-либо осложнений по окончанию исследования (спустя 12 недель после последней инъекции).

В обеих группах лечения у небольшого количества пациентов наблюдались клинически значимые нарушения гематологии и биохимии крови, которые не рассматривались как связанные с исследованием и разрешились самопроизвольно без осложнений.

 

 

 

Таблица 2:

Результаты медицинского осмотра коленных суставов у пациентов ОА, получавших лечение высокомолекулярным или низкомолекулярным гиалуронатами.

	Группа лечения высокомолекулярным ГА (n = 118)	Группа лечения низкомолекулярным ГА (n=118)v	P-значение
Отек			0,6649
Перед началом исследования (Да/Нет)	77/41	80/38	NS
Спустя 12 недель (Да/Нет)	25/93a	29/89a	NS
Болезненность			0,6714
Перед началом исследования (Да/Нет)	89/29	96/23	NS
Спустя 12 недель (Да/Нет)	45/73a	45/73a	NS
Гибкость			0,7847
Перед началом исследования (≥ 135°/< 135°)	41/77	41/77	NS
Спустя 12 недель (≥ 135°/< 135°)	25/93a	36/88a	NS

Данные представлены в виде количества коленных суставов, подвергнутых инъекции.

^aP < 0,0001 против Перед началом исследования.

Перед началом исследования – исходные данные; Спустя 12 недель – 12 недель после последней (конечной) инъекции в коленный сустав; НЗ – не значительно.

Обсуждение результатов.

Настоящее исследование демонстрирует, что высокомолекулярный ГА и низкомолекулярный ГА одинаково эффективны в лечении остеоартрита коленного сустава. Наши результаты вступают в противоречие с результатами, полученными Вобигом с соавторами (Wobig et al.¹²), которые сообщали, что пациенты, получавшие гиалган G-F 20 (Synvisc^®, компания Biomatrix, Inc., Риджфилд, Нью-Джерси, США; высокомолекулярный ГА), продемонстрировали значительно (P < 0,05) более лучшие результаты по всем основным измеряемым параметрам, а также лучшую общую оценку лечения, по сравнению с результатами, полученными для группы лечения низкомолекулярным ГА. Эти отличающиеся результаты объясняются различным количеством инъекций низкомолекулярного ГА. В работе Вобига и соавторов (Wobig et al.¹²) низкомолекулярный ГА и высокомолекулярный ГА оба вводились один раз в неделю в течении 3 недель согласно протоколу двойного слепого исследования. Однако это не соответствует режиму инъекций, рекомендованному фармакопеей. Поэтому, в настоящем исследовании для сравнения эффективностей этих двух ГА с различной молекулярной массой в терапевтических условиях, вместо двойного слепого методы мы использовали открытый метод, несмотря на возможность ошибки. Для обеспечения надежности результатов, полученных в нашем открытом исследовании с различным количеством инъекций для высокомолекулярного и низкомолекулярного ГА, мы проанализировали корреляцию между уровнями (баллами) боли, сообщаемыми пациентами, и уровнями боли, полученными исследователями слепым методом, и обнаружили тесную корреляцию между двумя этими оценками. Мы считаем, что открытый дизайн исследования и различные режимы инъекций, используемые в данном исследовании, имели только незначительное влияние на результат.

Между двумя группами не было обнаружено значительных отличий относительно наблюдаемых побочных эффектов. Наиболее общим побочным эффектом была боль в месте введения препарата, которая наблюдалась в обеих группах лечения с одинаковой частотой. Хотя инъекции высокомолекулярного ГА могут быть связаны с высоким риском возникновения аллергической реакции после его введения, вследствие большой молекулярной массы ГА, мы считали, что инъекции высокомолекулярного ГА будут связаны с осложнениями меньше, чем инъекции низкомолекулярного ГА, вследствие меньшего количества требуемых инъекций.

Бесспорно, что чем большее количество раз осуществляет инъекцию ГА в коленный сустав, тем выше риск возникновения инфекции сустава. Однако полученные результаты продемонстрировали, что полные профили нежелательных явлений не имеют значительных отличий и тяжелых побочных реакций (таких как инфекция сустава) обнаружено не было. Потенциально тяжелые побочные эффекты встречаются редко. В дальнейших работах потребуются большие популяционные исследования. Частота возникновения и тяжесть побочных реакций, обнаруженных в данном исследовании, были схожи со значениями, о которых сообщалось в других клинических исследованиях, включающих различные типы ГА.^10-14Тяжесть побочных эффектов в зависимости от лечения является одним из наиболее важных аспектов при выборе стратегии лечения. Поэтому, мы считаем, что клиническое использование нового высокомолекулярного ГА, Hyruan Plus^®, не является проблемой в отношении безопасности. Кроме того, данный состав может быть менее дискомфортным для пациента, вследствие меньшего количества инъекций по сравнению с количеством, необходимым при лечении низкомолекулярным ГА. Хотя при использовании двух различных ГА мы не обнаружили каких-либо серьезных тяжелых побочных эффектов, можно ожидать, что высокомолекулярный ГА будет иметь меньший риск возникновения тяжелых побочных эффектов, вследствие меньшего числа необходимых инъекций. Мы считаем, что эффективность и безопасность высокомолекулярного ГА, вводимого один раз в неделю в течении 3 недель, сопоставима с эффективностью и безопасностью низкомолекулярного ГА, вводимого один раз в неделю в течении 5 недель, и что при уменьшении частоты инъекций вероятно будет происходить уменьшения дискомфорта для пациента.

Выражение признательности

Данное исследование было поддержано грантом LG Life Sciences (HACL003).

Мы благодарим доктора наук Хиенгги Юнга (Hyonggi Jung) за выполнение статистического анализа. Кроме того, мы также благодорим доктора Джей-Санг Сунга (Jae-Sang Sung) и фармацевтов Су-Хи Пайка (Soo-Hee Paik) и Сын-Юн Сонга (Seung-Yoon Song) из госпиталя Сеульского национального университета; Докторов Ки-Сун Сонга (Ki-Sun Sung) и Джун-Хо Ванга (Jun-Ho Wang) и фармацевтов Хун-Ин Чо (Hyun-In Cho), Джунг-Хун Кима (Jung-Hyun Kim) и Шин-Хан Чунга (Shin-Han Chung) из Самсунского медицинского центра Университета Сонгюнгван; доктора Хонг-джае Ли (Hong-jae Lee) и фармацевтов Хан-Джунг Юна (Han-Jung Yoon) и Джи-Вон Чо (Ji-Won Cho) из Госпиталя Илсан-пайк (Ilsan-paik) Университета Инже (Inje); доктора Донг-Мэн Чо (Dong-Man Choo) и фармацевтов Си-Хуун Парка (Si-Hyun Park) и Сок-Хи Ахна (Sook-Hee Ahn) Медицинского центра Асана Университета г. Ульсан; и фармацевта Хуе-вон Сонга из компании G Life Sciences за их помощь в проведении исследования.

 

Конфликт интересов

Конфликты интересов относительно данной статьи отсутствуют.

 Получена для публикации 19 июля 2005 года • Отправлена автору для внесения изменений 5 августа 2005 года

• Исправленная версия принята 23 сентября 2005 года

Copyright^© 2006 издательство Cambridge Medical Publications